New pathogenic variant in the
SOX9
gene related to campomelic dysplasia
125
T e Biologist (Lima). Vol. 22, N
º
2, jul - dec 2024
ABSTRACT
Campomelic dysplasia is a skeletal dysplasia, characterized by the Pierre Robin sequence with cleft palate, associated with
bowing and shortening of the long bones. T is research aimed to report a variant with a
missense
change in the
SOX9
gene
previously described as uncertain meaning, in an infant with clinical-radiological characteristics for campomelic dysplasia.
A male patient seven days old, was evaluated by clinical genetics, who presented the physical examination Robin sequence
with cleft soft palate, lower extremities with dimpled skin over curved long bones, with brachydactyly and equinovarus
feet. T e radiographs showed a narrow chest with 11 pairs of ribs, hypoplasia of the scapulae, non-mineralized hypoplastic
pedicles of the thoracic vertebrae, anterolateral bowing (at the junction of the proximal 1/3 and the distal 2/3) in the
femurs, tibias with slight anterior arching. T e bones of the upper extremities are not arched. Given this circumstance
proposes sequencing study, the whole exome is identif ed in heterozygosity the
missense
type variant in exon 1 of the
SOX9
gene (NM_000346.4), c.347C>T, p.(Ala116Val), which is related to campomelic dysplasia; while the cariotypewas46, XY.
At control, at f ve months old the patient persists in anthropometry below the third percentile according to WHO growth
curves, and with the antecedent of two respiratory conditions. T e identif ed variant could be considered pathogenic since
the infant presented mostly meets the clinical-radiological criteria described for campomelic dysplasia.
Keyw ords:
Campomelic dysplasia – chondrogenesis – missense mutation – Pierre Robin síndrome –
SOX9
transcription
factor
T e Biologist (Lima)
T e Biologist (Lima), 2024, vol. 22 (2), 125-134
ORIGINAL ARTICLE / ARTÍCULO ORIGINAL
NEW PATHOGENIC VARIANT IN THE
SOX9
GENE RELATED
TO CAMPOMELIC DYSPLASIA
NUEVA VARIANTE PATOGÉNICA EN EL GEN
SOX9
RELACIONADA
CON LA DISPLASIA CAMPOMÉLICA
Víctor Hugo Guapi-Nauñay
1*
, Gabriela Nataly Lima-Berru
2
, Angelo Napoleon Padilla- Medina
3
&Fabián David Porras-Borja
4
ISSN Versión Impresa 1816-0719 ISSN Versión en línea 1994-9073 ISSN Versión CD ROM 1994-9081
Este artículo es publicado por la revista T e Biologist (Lima) de la Facultad de Ciencias Naturales y Matemática, Universidad Nacional Federico Villarreal,
Lima, Perú. Este es un artículo de acceso abierto, distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional (CC BY
4.0) [https:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es] que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra
original sea debidamente citada de su fuente original.
DOI: https://doi.org/10.62430/rtb20
242221785
o
VOL. 22. N 2, JUL-DIC 2024
Universidad Nacional
Federico Villarreal
1
Hospital Gineco Obstétrico Pediátrico de Nueva Aurora Luz Elena Arismendi, Unidad de genética, Quito-Ecuador.
2
Hospital Gineco Obstétrico Pediátrico de Nueva Aurora Luz Elena Arismendi, Unidad materno-fetal, Quito-Ecuador.
3
Hospital Gineco Obstétrico Pediátrico de Nueva Aurora Luz Elena Arismendi, Unidad gestión de red, Quito-Ecuador.
4
Centro Especializado de Genética Médica-CEGEMED, Laboratorio de citogenética. Quito-Ecuador.
* Corresponding author: victor_hg7@hotmail.com
Víctor Hugo Guapi-Nauñay:
https://orcid.org/0000-0002-6598-1335
Gabriela Nataly Lima-Berru:
https://orcid.org/0009-0004-0422-5204
Angelo Napoleon Padilla-Medina:
https://orcid.org/0009-0007-7566-9189
Fabián David Porras-Borja:
https://orcid.org/0009-0007-9742-7973
Te Biologist (Lima). Vol. 22, N
º
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Guapi-Nauñay
et al.
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RESUMEN
La displasia campomélica es una displasia esquelética, caracterizada por la secuencia de Pierre Robin con paladar hendido,
asociada con el arqueamiento y acortamiento de los huesos largos. Esta investigación tuvo como objetivo reportar una
variante con cambio de sentido en el gen
SOX9
, que previamente fue descrita como de signifcado incierto, en un lactante
con características clínico-radiológicas para displasia campomélica.
Paciente de sexo masculino con siete días de vida, que
fue valorado por genética clínica, quien presenta al examen físico secuencia de Robin con fsura de paladar blando, las
extremidades inferiores con hoyuelos en la piel sobre los huesos largos curvos, con braquidactilia y pies en equinovaro.
Las radiografías evidenciaron un tórax estrecho con 11 pares de costillas, hipoplasia de escápulas, pedículos hipoplásicos
no mineralizados de las vértebras torácicas, arqueamiento anterolateral (en la unión del 1/3 proximal con los 2/3 distales)
en los fémures, y tibias con leve arqueamiento anterior. Los huesos de las extremidades superiores no están arqueados.
Ante esta circunstancia se propone estudio de secuenciación, exoma completo que identifca en heterocigosis la variante
de tipo cambio de sentido (
missense
) en el exón 1 del gen
SOX9
(NM_000346.4), c.347C>T, p.(Ala116Val), que está
relacionada con displasia campomélica; mientras que el cariotipo fue 46, XY. Al control, con cinco meses de edad en el
paciente persiste una antropometría bajo el tercer percentil según las curvas de crecimiento de la OMS (Organización
Mundial de la Salud), y con el antecedente de dos cuadros respiratorios.
La variante identifcada podría considerarse
como patogénica, puesto que el lactante presentado cumple en su mayoría con los criterios clínico-radiológicos descritos
para la displasia campomélica.
Palabras clave:
Condrogénesis – displasia campomélica – factor de transcripción
SOX9
– mutación missense – síndrome
de Pierre Robin
INTRODUCCIÓN
La displasia campomélica es una displasia esquelética
autosómica dominante, caracterizada por secuencia de
Pierre Robin con paladar hendido, extremidades cortas
con hoyuelo pretibial asociada por el arqueamiento y
acortamiento de los huesos largos, principalmente el
fémur; además de escápulas hipoplásicas, disminución
en el número de costillas, tórax estrecho y pies con
equinovaro bilateral (Unger
et al.
, 2008).
Tiene una prevalencia desconocida, pues solo se han
descrito 115 casos en el mundo (Calvache
et al
., 2022).
En Ecuador, hasta la fecha no existen casos reportados.
Hasta la presente se han identifcado tres posibles causas:
la presencia de una variante en la región codifcante
de
SOX9
(Foster
et al
., 1994). El segundo mecanismo
molecular propuesto es la haploinsufciencia de
SOX9
por presencia de un rearreglo cromosómico balanceado
con rupturas, corriente arriba de
SOX9
a 50-932 kb y
a 1,3 Mb corriente debajo
,
que sugiere la presencia de
elementos involucrados con la regulación en
cis,
corriente
arriba y abajo de
SOX9
(Leipoldt
et al
., 2007),
y el tercer
mecanismo es una delección de 960 kb corriente arriba
de
SOX9
(Lecointre
et al
., 2009).
El gen
SOX9
, está relacionado con el desarrollo de los
testículos, debido a una haploinsufciencia, el 75% de
los niños genéticamente son varones. Además, este gen
participa en la regulación del gen
COL2A1
imprescindible
en la diferenciación de los condrocitos (Spranger
et al
.,
2018).
La displasia campomélica se encuentra descrita en el
grupo N°18 de la Nosología y Clasifcación de trastornos
esqueléticos genéticos, nominado como Displasia
campomélica y desórdenes relacionados (Bonafe
et al
.,
2015).
La displasia campomélica presenta heterogeneidad
genética alélica, ocurre únicamente por una variante en
SOX9
, siendo el correspondiente producto proteico un
factor de transcripción involucrado en la condrogénesis,
con un desempeño relevante en el desarrollo del esqueleto
endocondral (Lefebvre & Dvir-Ginzberg, 2017).
SOX9
incluye un dominio HMG, DIM y tres dominios
de transactivación (TAD) estos últimos incluye a K2,
PQA y PQS. El dominio del grupo de alta movilidad
(HMG) contiene 79 aminoácidos que se adhieren al surco
menor del ADN. El dominio DIM se caracteriza por la
función de dimerización relacionada con l
a actividad
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gene related to campomelic dysplasia
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de transactivación. Mientras que los dominios DIM
y TAD, están relacionados con la regulación en las
diferentes vías que involucran a
SOX9
. Los tres dominios
de transactivación, controlan toda la maquinaria
transcripcional mediada por las interacciones proteína-
proteína. K2 y PQS son importantes para la represión
o activación transcripcional armónica de los genes
blanco. PQA, mejora el rendimiento en la actividad de
transactivación de PQS, sin embargo, no es capaz de
iniciar la transcripción por sí sola, es por eso que está
involucrado con la diferenciación del sexo
SRY
(Geraldo
et al
., 2016).
El objetivo del caso clínico consistió en reportar una
variante con cambio de sentido en el gen
SOX9
que
previamente fue descrita como de signifcado incierto en
un lactante con características clínico-radiológicas para
displasia campomélica.
MATERIALES Y MÉTODOS
La investigación fue llevada a cabo en el Hospital Gineco
Obstétrico Pediátrico de Nueva Aurora Luz Elena
Arismendi, Quito-Ecuador. Institución de tercer nivel de
atención que brinda atención a la población del sur, en el
Distrito metropolitano de Quito, Ecuador.
Presentación del caso clínico
El caso corresponde a un paciente, de sexo masculino de
siete días de vida, que fue interconsultado a la unidad
de genética, por defectos congénitos óseos. Entre sus
antecedentes contaba: madre de 29 años de edad y padre
de 34 años en el momento de la concepción, mestizos,
sin historia de consanguinidad o endogamia; con cuatro
controles prenatales y tres ultrasonidos, con 36 semanas
4 días fue identifcado acortamiento y arqueamiento
de los huesos largos principalmente del fémur, con un
diagnóstico presuntivo de displasia ósea; sin embargo,
fue difícil establecer un diagnóstico preciso debido a los
limitados hallazgos ultrasonográfcos. La madre no tenía
antecedentes en el consumo de alcohol o tabaco durante
el embarazo.
El paciente nació por cesárea segmentaria de 40 semanas
de gestación según fecha de última menstruación, por
pelviano más sospecha de displasia ósea, con líquido
amniótico claro con grumos. Al inicio recién nacido estuvo
fácido, hipotónico, con pobre esfuerzo respiratorio, que
requirió ventilación a presión positiva con oxígeno al
100% por una ocasión y un segundo ciclo, con respuesta
favorable.
La antropometría correspondió a un recién nacido a
término pequeño para la edad gestacional, según las
curvas de crecimiento de la Organización Mundial de
Salud (OMS), con un peso de 2 420 g, talla de 41 cm
(debajo del percentil 3), perímetro cefálico de 37 cm
(entre el percentil 10 al 90) y Apgar de 7 al minuto y
a los 5 minutos de 9. Fue ingresado en la unidad de
neonatología para valoración multidisciplinaria. Es
enviado de alta a los diez días de vida en condiciones
estables, con evaluaciones de: cardiología, cirugía
maxilofacial con ecografía transfontanelar y abdominal
que fueron normales.
Al examen físico de ingreso en la consulta genética, se
observó una cabeza relativamente grande en comparación
con la longitud total del cuerpo. Facies: presencia de
hemangioma plano en el tercio medio-inferior de la
frente, impresiona hipertelorismo ocular, inclinación
antimongoloide en los ojos, puente nasal deprimido y
ancho, pabellones auriculares de implantación baja (y
rotadas hacia atrás), surco nasolabial hipoplásico, al igual
que el tabique nasolabial, nariz corta y bulbosa, con alas
nasales y septo engrosado, fltrum largo, apertura de los
ojos pequeña (blefarofmosis), micrognatia, secuencia
de Robin con fsura de paladar blando, boca en tienda
de campaña, hipoplasia de la porción inferior de la cara;
cuello:
corto; tórax: caja torácica corta y estrecha en
forma de campana; columna: ligera cifoescoliosis; pelvis:
displasia de ambas caderas; abdomen: protuberante.
Región inguinogenital no evidencia presencia de genitales
ambiguos, genitales externos masculinos.
Extremidades superiores conservadas, braquidactilia,
uñas hipoplásicas. Rizomelia (acortamiento proximal)
de las extremidades inferiores con hoyuelos en la piel
sobre ambas tibias; disposición en abanico de los dedos
con amplia separación entre los dedos primero y segundo
del pie, braquidactilia importante y como hallazgo
infrecuente la hipoplasia de las uñas. Pies en equinovaro
(Fig. 1a).
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et al.
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Figura 1.
Perfles de paciente:
a)
frontolateral corporal al nacimiento, con tórax estrecho, acortamiento proximal
de las extremidades inferiores y pies en equinovaro (fecha).
b)
Vista frontal de macizo facial del paciente con
cinco meses de edad, evidencia macrocefalia y microretrognatia y
c).
Presencia de hoyuelo en la piel pretibial.
Los hallazgos del survey óseo incluyeron tórax estrecho
con 11 pares de costillas delgadas, marcada hipoplasia
de ambas escápulas, ausencia de mineralización del
esternón, ligera cifoescoliosis torácica, pedículos
hipoplásicos no mineralizados de las vértebras torácicas,
acortamiento vertical de las vértebras (platispondilia),
arqueamiento anterolateral (en la unión del 1/3 proximal
con los 2/3 distales) de los fémures, tibias con ligero
arqueamiento anterior con hoyuelos cutáneos sobre el
ápice, con el peroné recto, displasia de las caderas con
alas ilíacas verticales y estrechas (Fig. 2a,b) Los huesos
de las extremidades superiores no están arqueados (no
presentado), y acortamiento proximal de las extremidades
inferiores. Las manos evidencian hipoplasia de falanges.
Figura 2.
Radiografías al nacimiento:
a)
De tórax anterior evidencia la presencia de once pares de costillas
delgadas, cortas y horizontalizadas, con hipoplasia de escápulas (fechas).
b)
Las extremidades inferiores, con
moderado arqueamiento anterolateral en ambos fémures en la unión del 1/3 proximal con los 2/3 distales
(fechas) y tibias con ligero arqueamiento anterior.
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Al examen físico inicial los padres fueron aparentemente
saludables, ninguno de los dos presenta características de
displasia campomélica. Los padres estuvieron de acuerdo
en realizar todas las pruebas clínicas o de laboratorio,
incluido el exoma completo.
Con un mes de edad, fue remitido a Otorrinolaringología
por estridor inspiratorio de tono bajo que se intensifca
con el esfuerzo (al llanto, alimentación), quienes realizan
laringoscopia fexible y confrman el diagnóstico de
laringomalacia.
Además, Ortopedia pediátrica con un mes de edad coloca
arnés de Pavlik para la dislocación de las caderas, así
como yesos en serie, bilaterales para el pie equinovaro
bilateral. En el ultrasonido renal con dos meses de edad
se evidenció hidronefrosis unilateral derecha leve.
Al control, en la unidad de genética con cinco meses de edad,
persiste antropometría bajo el tercer percentil según las
curvas de crecimiento de la OMS, con peso de 4,2 kg, talla
de 48 cm (por debajo del percentil 3) y perímetro cefálico de
43 cm (entre el percentil 10 al 90) (Fig. 1b y 1c). La madre
del paciente refrió que presentó dos cuadros respiratorios
que requirieron acudir al servicio de emergencias, uno de
los cuales fue superado sin hospitalización.
Con moderado retraso en el neurodesarrollo según la
escala “Denver”: personal social: sonríe espontáneamente
de manera ocasional; motor fno adaptativo: sigue
pasando la línea media, junta las manos; lenguaje:
reacciona a campana; motor grueso: no levanta la cabeza.
Paciente permanece encamado la mayor parte del tiempo;
con seguimiento por terapia ocupacional, kinesiología,
manejo ortopédico y talleres de estimulación temprana.
Aspectos éticos:
Los autores señalan que se cumplieron
todos los aspectos éticos nacionales e internacionales.
RESULTADOS
Considerando los hallazgos clínicos y radiológicos, se
procedió a tomar varias muestras de sangre periférica para:
estudio citogenético convencional, que mediante cultivo
de linfocitos sanguíneos con técnica de bandas GTG y
el conteo de 120 metafases exhibió un cariotipo de sexo
masculino 46, XY. El cariotipo de sus padres fue normal.
Mientras la secuenciación del exoma completo que fue
realizado por secuenciación de nueva generación (Next-
generation sequencing, NGS) utilizando un panel
TruSight Inherited Disease de Illumina con 2.25 Mb de
contenido genómico, con 8801 exones target y 552 genes
para diferentes enfermedades hereditarias. Se siguió el
protocolo publicado por el fabricante y posteriormente
fue corrido en el equipo MiSeq (Illumina).
Fue identifcada una variante posiblemente patogénica en
el cromosoma 17q24 en donde se localiza el gen
SOX9
,
que fue identifcada en heterocigosis la variante de tipo
cambio de sentido (
missense
) en el exón 1 del gen
SOX9
(NM_000346.4), c.347C>T, que produjo un cambio de
Alanina por Valina, p.(Ala116Val), que está relacionado
con displasia campomélica (Fig. 3ab) Mientras que el
análisis en la madre y el padre reportó wild type para esta
condición genética.
Figura 3.
a)
Estructura de exones e intrones del gen
SOX9
con los diferentes dominios proteicos y las
variantes puntuales patogénicas de tipo
missense
(líneas verticales hacia abajo).
b)
Posición del cambio de un
aminoácido por otro, incluido nuestro hallazgo (estrella) identifcado en dominio correspondiente.
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Guapi-Nauñay
et al.
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DISCUSIÓN
La displasia campomélica (del griego
campto
: doblar
y
melos
: miembro), fue descrita por primera vez por
Maroteaux P, y es resultado de ausencia en la regulación
de la expresión del gen
SOX9
durante la condrogénesis
y la determinación de los caracteres sexuales fenotípicos
(Maroteaux
et al
., 1971).
El mayor porcentaje de casos reportados son resultado de
mutaciones
de novo
en o próximo al gen
SOX9
, en familias
con ausencia de antecedentes familiares (Unger
et al.
,
2008) como en nuestro caso al elaborar el familiograma,
la pareja tiene una hija previa sana. Mientras el menor
por ciento de casos recurrentes en familias tendrían como
causa la presencia de mutaciones en las células germinales
o un mosaicismo gonadal.
Existen 2 variantes: los casos más graves son consecuencia
de una variante autosómica dominante (Olney
et al.
,
1999; Landrum
et al
., 2020) ubicada en el cromosoma 17,
y la forma no severa es consecuencia de una translocación
equilibrada t(2;17) que tienen un fenotipo leve y por
tanto un mejor pronóstico.
Según la nosología de trastornos genéticos esqueléticos
y la clasifcación basada en el tipo de deformidad de los
huesos largos (Unger
et al
., 2023) existen tres formas
de displasia campomélica: en primer lugar, está la
forma clásica con las extremidades largas en la que los
huesos largos están arqueados, sin embargo, su grosor
está conservado, como el presente caso reportado; esta
clasifcación tiene en segundo lugar, las extremidades
cortas asociadas con craneosinostosis y en tercer lugar el
cráneo normocefálico con extremidades cortas.
Las características clínicas al nacimiento incluyen
micrognatia, extremidades cortas, hoyuelos en la piel
pretibial, pie equinovaro, escápulas hipoplásicas, 11
pares de costillas y tórax estrecho, por tanto, nuestro
paciente presenta 12/12 características clínicas y 5/5 de
los criterios radiológicos de Mansour
et al
. (2002) usados
ante la sospecha de displasia campomélica.
El 64,7% al 82,2% de los casos con displasia campomélica
presentan fsura de paladar (Houston
et al.
, 1983).
Nuestro paciente presentó fsura de paladar blando,
pendiente considerar palatoplastia. Además, presentó
ligera cifoescoliosis torácica secundaria a la displasia
campomélica. En un reporte de Tomas
et al
. (1997)
fue descrito que los pacientes estudiados presentaron
curvaturas progresivas que comprometen la función
cardiopulmonar a una edad más temprana, por tanto,
la recomendación es un tratamiento agresivo temprano
como única opción como el uso de un Mil-waukee
ortopédico. Otras anomalías en la displasia campomélica,
son las hidronefrosis hasta el 38% de los casos (Hall &
Spranger, 1980) que en nuestro paciente al ultrasonido
renal con dos meses de edad evidenció la presencia de
hidronefrosis unilateral derecha leve.
La sospecha diagnóstica de una displasia esquelética
en el periodo prenatal, constituye un verdadero reto
para médico el poder establecer un diagnóstico preciso
únicamente con los hallazgos ultrasonográfcos (Gentilin
et al
., 2010) a pesar que fue identifcada la presencia de
fémur incurvado en nuestro caso, no fue posible establecer
un diagnóstico defnitivo, que pudiera explicarse, por
el amplio repertorio de patologías óseas, con fenotipo
clínico similar.
Los pacientes con displasia campomélica que sobreviven
al periodo neonatal, presentan de moderado a grave
retraso en el neurodesarrollo, según un reporte científco
(Mansour
et al
., 2002) que es corroborado en nuestro
paciente, quien aún no ha desarrollado las habilidades en
el área del motor grueso, motor fno-adaptativo, lenguaje,
personal-social, es por eso que se encuentra con educación
a los padres, kinesioterapia, terapia ocupacional, manejo
ortopédico y talleres de estimulación temprana.
Al control, nuestro paciente con cinco meses de edad,
registró un cuadro de proceso respiratorio que no amerito
hospitalización, actualmente con buen estado general,
más aún cuando esta condición es letal en el período
posnatal por la insufciencia respiratoria (Csukasi
et al
.,
2019), con una tasa de mortalidad que alcanza el 77%
en el primer mes de vida y el 90% en el segundo año
(Jain & Sen, 2014) es enviado a revaloración por el
servicio de otorrinolaringología y neumología, para
prevenir las complicaciones respiratorias, asociadas con
esta condición genética. Los trastornos añadidos en la
displasia campomélica comprenden principalmente la
difcultad respiratoria en el periodo neonatal producto
del tórax estrecho en forma de campana con las costillas
defcientes asociado a defectos en las vías respiratorias
(laringomalacia). Los cartílagos traqueobronquiales con
alta frecuencia son estructuralmente anormales y en
número reducido en las vías respiratorias de gran calibre,
en tanto que en las de menor calibre (en los bronquiolos)
están ausentes, esto podría explicar el colapso de las vías
respiratorias en las dos fases de la respiración (Glass &
Rosenbaum, 1997) que fue evidenciado en el paciente
con dos meses de edad.
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Tabla 1.
Variantes del tipo cambio de sentido (
missense
) en el dominio HMG de
SOX9
, relacionadas con la displasia campomélica, en los casos clínicos reportados.
ReferenciaPreiss
et al
., 2001
Sock
et al.,
2003
Stafer
et al
., 2010
Karaer
et al.
2014
Meyer
et al.,
1997
Friedrich
et al
.,
1992
Caso clínico
Nuestro caso‡
5161E.R.121A.S.K.D.T.L.M.P.
Missense
c.347C>Tc.462C>Gc.472G>Ac.227C>Ac.495C>Gc.337A>Gc.473C>Tc.695C>Tc.799T>Cc.881C>Gc.827G>C
Proteína A116VF154LA158TA76EH165QM113VA158VP108LW143RP170RR152P
Proteínap.Ala116Val
p.Phe154Leu
p.
Ala158Tr
p.
Ala76Glu
p.
His165Glnp.Met113Valp.Ala158Valp.Pro108Leup.Trp143Arg
p.Pro170Argp.Arg152Pro
Edad actual5 meses-19 años6 años8 años2 años0 días----
Fallecido (edad)-1 día-----6 meses5 meses1 mes2 días
Difcultad respiratoria-
nacimiento
++//++++++++++//++
Genitales externosMFFMMFFFFMF
Cariotipo46,XY46,XX46,XY46,XY46,XY46,XX46,XX46,XY46,XY46,XY,
inv(9)(p11q12)
46,XX
Hipoplasia escapular++//++++++++++++++++
11 pares de costillas++///+++++///++
Tórax en campana+///+++///+
Curvatura de fémur++++++------++++++++/
Curvatura de tibia-++---+++++
Défcit mineralización de
pedículos vertebrales
++++++//+/+
Pérdida auditiva-//+///////
Estenosis subglótica
(traqueomalacia)
+//+/+/+//+
Cifoescoliosis +//+/+/////
Displasia de caderaD/ID/I///D/I////D/I
Sandalgap e 1 y 2 dedo+/////+////
Pie equinovaroD/ID/ID/IDD/ID/ID/ID/ID/I/D/I
Paladar hendido++++++/++++/++/++++
Úvula bífida-///--//+/-
Hipoplasia de mandíbula++++//++++++//++++
Padres no consanguíneos+/++++++/++
Dependiente
traqueostomía
-//++//////
Dependiente de
ventilación mecánica
-/+/+++///+
Retraso en el
neurodesarrollo
+-///+////-
‡
: Descripción del presente caso, ++: de mayor importancia, /: dato no disponible, D: derecho; I: izquierdo
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Guapi-Nauñay
et al.
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En cuanto respecta a las variantes el ClinVar, reporta 431
variantes, de ellas 36 (8,35%) corresponden a variantes
puntuales con cambio de sentido o
missense
, 19 (41,30%)
de las 36 variantes, han sido reportadas como patogénicas,
mientras los 27 restantes (58,69%) son categorizadas
como probable patogénicas. De las variantes
patogénicas
solo 11 (57,89%) (incluido nuestro caso) tienen reporte
de los hallazgos clínico-radiológicos, descritos en la tabla
1 (Friedrich
et al
., 1992; Karaer
et al.,
2014; Meyer
et al
.,
1997; Preiss
et al.,
2001; Sock
et al
., 2003; Stafer
et al
.,
2010) (Tabla 1).
Es relevante que las variantes puntuales patogénicas
missense
están localizadas preferentemente en el dominio
HGM, es así que 15 (78,94%) de las 19 variantes se
localizan en este dominio, con ausencia de este tipo
de variantes en los dominios restante K2, PQ2, PQS,
pudiera explicar el que los casos comparten características
óseas. De la totalidad (n=11) de casos reportados (Tabla
1), incluido el presente caso, entre 8 a 10 casos (72,72
– 90,90%) presentan paladar hendido, hipoplasia de las
escápulas con curvatura de los fémures y pie equinovaro,
respectivamente, además, se identifca que la muerte
prematura no ocurrió en la mayoría de pacientes, 8
(72,72%) con variantes en el dominio proteico HMG.
Dentro de las displasias campomélicas con este reporte se
destaca que la variante identifcada no está reportada en
la literatura científca, con una frecuencia de cero en la
principal base de datos ClinVar. Además, hasta la fecha
no existen reportados casos clínicos con una descripción
fenotípica detallada de esta variante puntual.
En el planteamiento del diagnóstico diferencial pudiera
considerarse entre las opciones, otro tipo de displasia
óseas como: la displasia de Stüve–Wiedemann y la
displasia cifomelica. Una limitación de nuestro estudio es
el número de casos estudiados, puesto que existen otras
investigaciones con un número mayor de pacientes que
podrían ser más informativas.
Se concluye que la variante identifcada pudiera
considerarse como patogénica, puesto que el lactante
presentado cumple en su mayoría con los criterios clínico-
radiológicos descritos para displasia campomélica.
Author contributions: CRediT (Contributor Roles
Taxonomy)
VHGN
= Víctor Hugo Guapi Nauñay
GNLB
= Gabriela Nataly Lima Berru
ANPM
= Angelo Napoleon Padilla Medina
FDPB
= Fabian David Porras Borja
Conceptualization:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Data curation:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Formal Analysis:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Funding acquisition:
FDPB
Investigation:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Methodology:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Resources:
FDPB
Software:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Supervision:
FDPB
Validation:
VHGN, FDPB
Visualization:
FDPB
Writing – original draft:
VHGN, GNLB, ANPM, FDPB
Writing – review & editing:
VHGN, GNLB, ANPM,
FDPB
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Received June 9, 2024.
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