Educational program for the control of modifi able risk factors of breast cancer
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e Biologist (Lima). Vol. 21, Nº1, jan - jun 2023
e Biologist (Lima)
The Biologist
(Lima)
VOL. 21, Nº 1, ENE-JUN 2023
The Biologist (Lima)
Versión en Linea:
ISSN 1994-9073
Versión Impresa:
ISSN 1816-0719 Versión CD-ROM:
ISSN 1994-9081
PUBLICADO POR:AUSPICIADO POR:
ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA,
FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y MATEMÁTICA,
UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL
e Biologist (Lima), 2023, vol. 21 (1), 99-109.
REVIEW ARTICLE / ARTÍCULO DE REVISIÓN
MOLECULAR BASES OF SLEEP
BASES MOLECULARES DEL SUEÑO
Jesús Rojas-Jaimes1*, María Rojas-Puell2 & José Iannacone3,4
ISSN Versión Impresa 1816-0719 ISSN Versión en línea 1994-9073 ISSN Versión CD ROM 1994-9081
Este artículo es publicado por la revista e Biologist (Lima) de la Facultad de Ciencias Naturales y Matemática, Universidad Nacional Federico Villarreal, Lima, Perú. Este es un
artículo de acceso abierto, distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional (CC BY 4.0) [https:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/
deed.es] que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada de su fuente original.
DOI: https://doi.org/10.24039/rtb20232111521
1 Facultad de Medicina Humana, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú.
2 Escuela de Medicina Humana, Universidad Científi ca del Sur, Lima, Perú.
3 Laboratorio de Ecología y Biodiversidad Animal, Facultad de Ciencias Naturales y Matemática. Escuela Universitaria de
posgrado (EUPG). Grupo de Investigación de Sostenibilidad Ambiental (GISA). Universidad Nacional Federico Villarreal,
Av. Rio de Chepén El Agustino, Lima, Perú.
4 Laboratorio de Zoología, Facultad de Ciencias Biológicas, Grupo de Investigación “One Health”, Escuela de posgrado
(EPG). Universidad Ricardo Palma, Av. Alfredo Benavides 5440, Santiago de Surco, Lima, Perú.
* Corresponding autor: jesus.rojas.jaimes@gmail.com
Jesús Rojas-Jaimes: https://orcid.org/0000-0002-6910-9341
María Rojas-Puell: https://orcid.org/0000-0003-1757-6690
José Iannacone: https://orcid.org/0000-0003-3699-4732
ABSTRACT
Sleep is vital for all mammals including humans, its distortion implies diff erent health risks and pathologies such
as depression, and cardiovascular diseases, and in the end, it can lead to death. In this sense, it is important to fi nd
the molecular bases of sleep, among them the genes and their proteins that play a key role in the homeostasis of
the living being. Information was collected using the PubMed/Scopus databases in English with a 10-year history
using the PICO methodology to determine the words P=Genes, I=Molecular basis, C=Not applicable, O=Sleep.
Original articles were determined into two large groups, among these are the “Clock Genes” and other “Genes and
Proteins” related to sleep. Among the important clock genes identifi ed are those linked to dopamine (DRD 2) and
(DAT 1) and other genes such as pdm3 that participate in the genesis of the innervation of the dopaminergic system
and the ANXA3 and 17GAM genes which has shown that overexpression of these is related to sleep deprivation.
Understanding the molecular bases of sleep and its gaps still to be studied are key to future studies such as identifying
targets and drugs to treat sleep disorders.
Keywords: Disorder – Dopaminergic – Genes – Molecule – Sleep
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Rojas-Jaimes et al.
RESUMEN
El sueño es vital para todos los mamíferos incluyendo al ser humano, su distorsión implica diferentes riesgos para
la salud y patologías como depresión, enfermedades cardiovasculares y en el extremo puede llevar a la muerte. En
ese sentido es de importancia encontrar las bases moleculares del sueño entre ellos los genes y sus proteínas que
ejecutan un rol clave en la homeostasis del ser vivo. Se recopiló información utilizando las bases de datos PubMed/
Scopus en ingles con 10 años de anterioridad utilizando el protocolo PICO para determinar las palabras P=Genes,
I=Base molecular, C=No aplica, O= Sueño. Se determinaron artículos originales en dos grandes grupos entre estos
estan los “Genes Reloj” y otros “Genes y Proteínas” relacionados al sueño. Entre los genes reloj de importancia
identifi cados están los vinculados a la dopamina (DRD 2) y el (DAT 1) y otros genes como el pdm3 que participa
en la génesis de la inervación del sistema dopaminérgico y los genes ANXA3 y 17GAM,en la que se ha demostrado
que una sobreexpresión de estos se relaciona a la privación del sueño. Entender las bases moleculares del sueño y
sus vacíos aun por estudiar son clave para futuros estudios como identifi car dianas y drogas para tratar los trastornos
del sueño.
Palabras clave: Genes – Dopaminérgico – Molécula – Trastorno – Sueño
INTRODUCCIÓN
A lo largo de la vida existen genes claves en el desarrollo
del cerebro en las diferentes etapas del sueño, uno de estos
genes que pueden estar en diferentes organismos, aunque
estudiado en un modelo simple como la Drosophila
melanogaster Meigen, 1830 es el gen pdm3 en la que se
ha descubierto que produce un factor de transcripción
que prepara al sistema nervioso central para el desarrollo
normal del sueño en el organismo juvenil y adulto. Se
observado que este factor de transcripción promueve el
sistema dopaminérgico y la inervación (Mignot, 2008;
Bushey et al., 2011; Chakravarti et al., 2020).
Un grupo de genes está íntimamente relacionado al ciclo
circadiano conocido como reloj biológico. Estos genes
como el Per 1 y el Per 2 y los vinculados al receptor de
Adenosina A1/A 2A, vía la activación de Ca2+, ERK-AP-1
y CREB/CRTC1-CRE han demostrado ser claves en
la inducción del sueño en antagonismo de sustancias
como la cafeína. En este sentido se ha demostrado que
la molécula Adenosina es un inductor del sueño y es
regulado por los periodos de luz y oscuridad (Jagannath
et al., 2021).
El estudio del sueño es muy interesante y de complejo
estando una serie de genes involucrados, inclusive en
diferentes localizaciones anatómicas como en las áreas
preópticas del hipotálamo. Esto se ha podido demostrar a
través de los daños hipotalámicos de la sección ventrolateral
preóptica que resultan en un profundo daño del sueño
siendo algunas moléculas vinculadas a este cuadro como
la colecistoquinina, hormona liberadora de corticotropina
y taquiquinina 1. Un dato interesante es que se ha
comprobado que en personas con daño hipotalámico
en la que se ha afectado el sistema GABAnérgico y por
tanto el sueño, este se puede reconstituir suministrando
un potente agonista del sistema GABAnérgico como el
Muscimol (Von Economo, 1930; Nauta, 1946; McGinty
& Sterman, 1968; Sallanon et al., 1989; Lu et al., 2000;
Chung et al., 2017).
La regulación de la homeostasis del sueño es intrínseca
a los seres vivos y se da en diferentes zonas del cerebro
que involucran los circuitos neuronales. Algunos
estudios previos han investigado que la regulación entre
la fosforilación de las proteínas sería un marcador para
las fases del sueño y de la vigilia. En ese sentido un
estudio mencionó que la deprivación del sueño induce
a una fosforilación acumulativa del proteoma, siendo
esta tendencia contraria cuando se recupera el sueño
(Mosesson et al., 2009; Liu et al., 2016; Funato et al.,
2016; Lizcano et al., 2004; Wang et al., 2018).
El objetivo del presente trabajo fue encontrar las bases
moleculares del sueño entre ellos los genes y sus proteínas
que ejecutan un rol clave en la homeostasis del ser vivo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó la búsqueda en PubMed y en Scopus con hasta
10 años de anterioridad. El idioma elegido fue el ingles
en el contexto mundial. Se utilizó las palabras PICO;
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Molecular bases of sleep
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P=Genes, I=Base molecular, C=No aplica, O= Sueño.
Utilizando los conectores “AND” y “OR”. Respecto
a los artículos q ue cubrió la búsqueda fueron artículos
de revisión y artículos originales. Como criterios de
inclusión se eligió artículos que como palabras claves
incluyan “Genes como base molecular” y su relación
con el “Sueño”. Se encontraron 190 artículos científi cos,
después de evaluar la pertinencia basada en fi ltros de
originalidad, revisión, redundancia y pertinencia se
seleccionó 80 artículos.
Identifi
cación
)
Figura 1. Diagrama del proceso de recolección de información.
Aspectos éticos: Los autores señalan que se cumplieron
todos los aspectos éticos a nivel nacional e internacional.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
El ciclo circadiano y los genes reloj
El sueño es un estado fi siológico esencial en el que
se reduce el estado de alerta y de actividad y es
esencial para los mamíferos. En los mamíferos el
sueño se puede caracterizar a través de patrones por el
Electroencefalograma (EEG) y que se puede dividir en
movimientos lentos del ojo (NREM) durante el sueño
y en movimientos rápidos del ojo (REM) durante el
sueño (Mignot, 2008). Antiguamente la regulación del
sueño se propuso que era mediado por dos procesos
independientes como el proceso de homeostasis del sueño
(proceso S) y el reloj circadiano (proceso C) (Borbély,
1982; Borbély, 1987; Borbély & Achermann, 1999; Dijk
& Lockley, 2002; Achermann, 2004; Tononi & Cirelli,
2006). Aunque los datos recientes están fundamentando
lo contrario (Franken & Dijk, 2009).
El receptor nuclear Rev-erbα es un potente represor
transcripcional constitutivo, y es modulado por la
pérdida del sueño (Crumbley & Burris, 2011; Crumbley
et al., 2010; Akashi & Takumi, 2005; Le Martelot et al.,
2009). La pérdida de la actividad de Rev-erbα incrementa
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la expresión de Bmal1, Npas2, Clock (elementos positivos
del ciclo circadiano), y Fabp7 relacionados a sueño y el
comportamiento, aunque se ha estudiado que la proteína
REV-ERBα está vinculado a otras vías fisiológicas
diferentes del sueño como la diferenciación del adipocito,
la gluconeogénesis, la síntesis de los ácidos biliares y la
homeostasis del grupo hemo y del colesterol (Yin et al.,
2007; Duez et al., 2008). Otro receptor que está siendo
involucrado en la regulación del ciclo circadiano es
EphA4, un receptor de adhesión tirosin quinasa, en la
que murinos knockout perdían la rapidez característica
del movimiento de la vista en el estado REM (Lu et
al., 2000). Respecto al ciclo circadiano se ha observado
que la perturbación de los genes GNB2L1 y PTPRN2
alteran el ciclo (Zeidner et al., 2011; Delezie et al., 2012;
Freyburger et al., 2016).
Genes “reloj” como el PER2 (Periodo 2) presentan una
mayor expresión en la corteza cerebral con la privación
del sueño, así también lo genes “reloj” NPAS 2 (Proteína
2 del dominio PAS neural), ARNTL (receptor nuclear
similar a traslocador aril hidrocarbonado) y el CRY1/CRY2
(Criptocromo 1, 2 [similar a fotoliasa) afectan el tiempo,
la homeostasis y la arquitectura del sueño (Franken et al.,
2000; Naylor et al., 2000; Wisor et al., 2002; Dudley et
al., 2003; Wisor et al., 2008; Kim et al., 2009; Robles et
al., 2010). Otro gen de mucha importancia en el sueño
es el gen “reloj” BHLHE41 (proteína 41 de base helice-
bucle-helice clase E). La mutación en el exón 5 del gen
presentan una duración corta del sueño. Esta mutación
a nivel de la proteína es a nivel del aminoácido en la
posición 384 donde la prolina es reemplazada por la
arginina, BHLHE 41 es parte de la familia de factores
de transcripción que regulan el reloj molecular en los
mamíferos (Franken et al., 2006). La proteína producto
del gen BHLHE 41 está relacionada a influenciar sobre
moléculas tipo BMAL/CLOCK las cuales forman un
heterodímero y a través de los elementos de la caja E
en las regiones promotoras activan la transcripción de
los genes PERIOD (Mongrain et al., 2011). La proteína
de los genes BHLHE 40 y BHLHE 41 actúan como
represores de la inducción de las proteínas CLOCK/
BMAL1 que inducen la activación del promotor del gen
Per 1 en un modelo murino (Mongrain et al., 2011). Por
tanto, la mutación en las proteínas BHLHE 41 a nivel
del cambio de la prolina 384 por arginina hacen de esta
incapaz de reprimir a las proteínas CLOCK y BMAL.
La proteína NPAS 2 la cual regula la asociación vigilia/
sueño responde a estímulos diferentes de la luz como la
restricción de alimentos y se ha observado que algunas
variantes de BHLHE 41 tiene efectos similares en la
transactivación sobre CLOCK/BMAL 1 y NPAS2/ BMAL
1 (He et al., 2009). Y como tema clave se menciona que
cualquier mutación que afecte el gen BHLHE 41 y su
capacidad de reprimir la acción de BMAL/CLOCK podrá
desencadenar una privación del tiempo de sueño.
Las variaciones en los genes reloj “CLOCK”, como el
dominio de la proteína 2 PAS neuronal (NPAS2), el
regulador 1 circadiano citocromo (CRY1), el receptor 1
de adenosina (ADORA 1), el receptor A2a de adenosina
(ADORA 2 a), el factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), así como los genes relacionados a la dopamina
como la hidroxilasa de tirosina (TH), la metiltransferasa O
catecol (COMT ), el receptor D1 de dopamina (DRD1),
el receptor D2 de dopamina (DRD 2), el transportador
tipo 2 de vesículas de monoamina (VMAT 2) y el gen
transportador de dopamina (DAT 1), han mostrado una
fuerte asociación con la duración del sueño (Honma et
al., 2002; Huang et al., 2011; Buhr & Takahashi, 2013;
Pellegrino et al., 2014). En este aspecto un estudio en
población de Reino Unido demostró la asociación en
la variación de los SNPs (polimorfismos de nucleótidos
únicos) en relación a los genes vinculados a la dopamina
(DRD 2) y el (DAT 1) y duración del sueño en humanos
(Landolt, 2011).
Bases moleculares relacionadas a los desórdenes del
sueño
Estudios previos han demostrado que el incremento de la
expresión del gen CPT1A y la disminución de la expresión
del gen SREBF 1 se ha relacionado a la privación del
sueño, ambos genes están relacionados al metabolismo
del colesterol y transporte lipídico (Fuller & Lu, 2009).
La sobreexpresión de otros genes como el ANXA3 y
17GAM también se relacionaron a la privación del sueño
(Rhodes et al., 2019). Las investigaciones han demostrado
que los desórdenes en el sueño tales como insomnio,
muestran altos riesgos para desordenes psiquiátricos
como esquizofrenia y desordenes de autismo, debido a
un desbalance entre excitación e inhibición del sistema
nervioso a nivel central (Breslau et al., 1996; Taylor et
al., 2007; imgan et al., 2013; Arnardottir et al., 2014).
Una investigación ha demostrado que ratones Knockout
(Nlgn2−/−), desvelaron más, y presentaron anomalías en
los sueños tipo REM y no REM comparados a los ratones
normales (Nlgn2+/+) (Baglioni et al., 2016). La proteína
NLGN2 se encuentra localizada en una región inhibitoria
postsináptica y se ha demostrado que la sobreexpresión
del gen Nlgn2 produce un incremento de la frecuencia de
pequeñas corrientes postsinápticas inhibitorias (m IPSCs)
en células piramidales de la corteza prefrontal de ratones
cuando fueron comparados al control (Rubenstein &
Merzenich, 2003).
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Molecular bases of sleep
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Se destaca un efecto antagónico inhibitorio para el sistema
GABAnérgico y NLGN2, mientras que la activación
del sistema GABAnérgico provoca un mejor sueño de
tipo NREM el inhibir NLGN2 provoca disfunción del
sueño y desvelo probablemente por la inhibición de la
función inhibitoria del sistema NLG2 a nivel de la corteza
prefrontal, y en células granuladas de la circunvolución
del hipocampo (Hines et al., 2008; Jedlicka et al., 2011;
Liang et al., 2015; Seok et al., 2018). Así también el
efecto fisiológico de la NLGN2 y la orexina/hipocretina
son antagónicos, mientras la correcta producción de la
NLGN2 puede hacer sinergia para entrar en un estado de
sueño, la producción de orexina/hipocretina estimula la
vigilia (Gibson et al., 2009).
Estudios previos han demostrado que la pérdida de
sueño incrementa la transcripción de IL-6 y TNFα a
través de la activación de factor nuclear NF-κB (Saper,
2005; Adamantidis et al., 2007). Genes vinculados a la
plasticidad sináptica como Bdnf, Arc, and Homer 1a son
sobreregulados durante la vigilia y son disminuidos en su
regulación durante el sueño (Irwin et al., 2010).
En muchas especies de organismos estudiados la extensión
del tiempo de vigilia conduce a una sobre regulación de
chaperonas moleculares como la BiP (Cirelli et al., 2004;
Irwin et al., 2008; Irwin et al., 2010). Por tanto, la hipótesis
es que la sobre vigilia conduce a un estrés del retículo
endoplasmático y la activación de una respuesta de proteínas
desplegadas (Jones et al., 2008).
La transcriptómica de los cerebros de organismos expuestos
a vigilia, sueño y deprivación del sueño es diferente
en especial a nivel de los astrocitos y oligodendrocitos
(Mackiewicz et al., 2007; Naidoo, 2009ab). El cerebro
anterior basal ha sido largamente identificado como una
región clave para el sueño y el desvelo con el aumento
del sistema colinérgico, glutaminérgico y GABAnérgico
(Bellesi et al., 2013; Anaclet et al., 2015; Bellesi et al.,
2015).
Un estudio desarrollado en D. melanogaster demostró
que el aislamiento social se relaciona a la reducción
del sueño y la inducción de respuesta relacionado a
proteínas no plegadas (Kalinchuk et al., 2015). El
aislamiento social se ha relacionado a efectos negativos
sobre el sistema inmune, infartos al miocardio, accidentes
cerebro vasculares, ansiedad, obesidad, incremento de
la agresividad, déficits en el aprendizaje y la memoria,
hiperactividad, incremento de la actividad neuronal y
pobre calidad del sueño (Malick, 1979; Juraska et al.,
1984; Jones et al., 1991; Wongwitdecha & Marsden,
1996; Cohen et al., 1997; Hall, 1998; Cacioppo et al.,
2000; House, 2001; Gutman & Nemeroff, 2003; Boden-
Albala et al., 2005; Friedman et al., 2005; Pressman et
al., 2005; Tomaka et al., 2006; Nonogaki et al., 2007;
Karelina et al., 2009; Friedman, 2011; Vanini et al.,
2012; Brown et al., 2017). El sueño ejerce un rol central
sobre la síntesis de macromoléculas y la homeostasis
sináptica (Fone & Porkess, 2008). Otro estudio evidenció
que en D. melanogaster condujo el aislamiento que podría
relacionarse a una reducción de sueño al disminuir los
niveles del ARNm del receptor de serotonina 5-HT,
por lo que se podría desarrollar trastornos conductuales
(Johnson et al., 2009).
Algunas moléculas se han estudiado como biomarcadores
en respuesta a la restricción del sueño en etapa crónica en
roedores y humanos como el ácido oxálico y el diacilglicerol
(Tononi & Cirelli, 2003). Respecto a los biomarcadores
relacionados a los paneles de biomarcadores de reducciones
de sueño agudo relacionados al metabolismo lipídico,
ubiquitinación, y regulación de mitosis/ meiosis, unión
a la actina, señalización de la insulina, diferenciación
cardio miogénica y diferenciación celular como (ABCA1,
PTPLB [HACD2]), (HECTD3, UBE2V1), (C6orf204
[CEP85L], C1orf96 [CCSAP], NEK1, NCAPD2), (TPM4,
(TOR1AIP2), (STXBP4), MAPK, PI3K/AKT, y JAK/STAT
(Johnson et al., 2009; Nakanishi et al., 2012; Weljie et
al., 2015). Adicionalmente un estudio en una población
demostró que genes relacionados a la respuesta inflamatoria,
a la apoptosis, al procesamiento del ARNm y la regulación
de transcripción como (NFKB2, NFKBID, CHST2),
(SELK, LRRC8A), (HECTD3, UBE2K), (PPP1R13B,
SORT1, C14orf153 [APOPT1]), (BRUNOL6, NOL8,
CSDE1, POP1), (DNMT1, REST, ZBTB7B, TDG) en la
reducción de sueño agudo y otros genes como la quinasa
serina/treonina, regulación de la apoptosis y degradación
proteica como RIPK4, NFKB, STRADB, JNK1, NDUFC1,
SIAH2 (Nakanishi et al., 2012).
En la reducción del sueño se puede encontrar alterado los
niveles de proteínas relacionadas a proteínas no plegadas
como las chaperonas siendo una de principales chaperonas
en el retículo endoplasmático, la proteína 78 regulada por
la glucosa/asociada a inmunoglobulina conocida como
BiP/GRP 78 y además se ha demostrado que una sobre
expresión de proteínas como las chaperonas en el retículo
endoplasmático conducen a una respuesta mal adaptada
lo que inicia con una respuesta inflamatoria y apoptótica
(Kaufman, 2002; Shen et al., 2004; Zhang & Kaufman,
2006; Naidoo, 2009ab; Charfi et al., 2013; Laing et al.,
2019).
Un estudio previo sobre epigenética en humanos basado
en patrones de metilación y genes relacionados al sueño
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Rojas-Jaimes et al.
en Caenorhabditis elegans (Maupas, 1900) encontrándose
cinco genes ortólogos relacionados al sueño (B4GALT6/
bre-4, DOCK180/ced-5, GNB2L1/rack-1, PTPRN2/
ida-1, ZFYVE28/lst-2), entre estos el ZFYVE28/lst-2, se
demostró que una reducción de la metilación en el ADN
se asoció con una reducción de la duración del sueño por
mutaciones a nivel del intrón en regiones CpG. (Huang
et al., 2017). Se ha observado que la hipometilación de
personas con sueño corto en ZFYVE28/lst-2 se relaciona
a la regulación de la endocitosis en la internamiento de
los receptores de EGF (factor de crecimiento epidermal)
en la ruta para la degradación (Mosesson et al., 2009).
Estudios previos en trabajadores mostraron 500 CpG
que se diferenciaban entre los trabajadores durante el día
y durante el periodo de noche indicando la importancia
de la metilación en el ciclo circadiano, que también se
ha demostrado en modelos murinos (Zhu et al., 2011;
Massart et al., 2014; Wong et al., 2015).
Se concluye que es de suma importancia conocer las bases
moleculares del sueño entre ellos los genes involucrados
desde la génesis del sistema nervioso en la que el gen
pdm3 juega un rol clave en el sistema dopaminérgico
y su inervación. Moléculas como la Adenosina y sus
receptores A1/A 2A son relevantes para la inducción del
sueño dependiente de los ciclos de luz/oscuridad, además
es importante remarcar que zonas tan profundas en el
sistema nervioso central como el hipotálamo son regiones
que participan en el control del sueño y se ha observado
que su daño lleva a trastornos del sueño. Mutaciones en
los genes reloj vinculados a la dopamina (DRD 2) y el
(DAT 1) han demostrado que resultan a una afectación
del sueño y que la afectación de este lleva a la producción
de IL-6 y TNFα en un ciclo de daño inflamatorio. Entre
otros genes relacionados al sueño están ANXA3 y 17GAM
que su sobreexpresión se relaciona con la privación del
sueño. Entender mejor las bases moleculares del sueño
que es el interés de este artículo de revisión podrá hacer
que podamos crear drogas para dianas específicas y de esta
manera tratar trastornos de sueño, siendo el sueño vital
para la vida.
Author contributions
JRJ = Jesús Rojas Jaimes
MJRP = Maria José Rojas Puell
JI = Jose Iannacone
Conceptualization: JRJ
Data curation: JRJ, MJRP, JI
Formal Analysis: JRJ, MJRP
Funding acquisition: JRJ
Investigation: JRJ, MJRP
Methodology: JRJ, MJRP
Project administration: JRJ
Resources: JRJ, MJRP, JI
Software: JRJ, MJRP, JI
Supervision: MJRP, JI
Validation: MJRP, JI
Visualization: MJRP, JI
Writing – original draft: JRJ, MJRP
Writing – review & editing: JRJ, MJRP, JI
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