doi:10.24039/rtb20222011317
Keywords: Haloperidol – Toxicity – Lemna minor – Daphnia magna
1 1 2,3,4*
Diego Ildefonso-Rivera ; Angela Hernando-Blotte & José Iannacone
TOXIC EFFECT OF THE ANTIPSYCHOTIC HALOPERIDOL ON LEMNA MINOR (GRIFF, 1851)
(LILIOPSIDA, LEMNACEAE) AND DAPHNIA MAGNA (STRAUS, 1820) (CLADOCERA,
DAPHNIIDAE)
EFECTO TÓXICO DEL ANTIPSICÓTICO HALOPERIDOL SOBRE LEMNA MINOR (GRIFF, 1851)
(LILIOPSIDA, LEMNACEAE) Y DAPHNIA MAGNA (STRAUS, 1820) (CLADOCERA, DAPHNIIDAE)
The Biologist
(Lima)
The Biologist (Lima), 202 , vol. ( ),2 20 1 75-83.
ORIGINAL ARTICLE / ARTÍCULO ORIGINAL
ABSTRACT
In this bioassay, the sublethal and lethal toxicity of the antipsychotic haloperidol was determined on the
-1 -1 -1
species L. minor and D. magna using five doses of haloperidol for 48h (0.22 mg·L , 0.67 mg·L , 2 mg·L ,
-1 -1
6 mg·L and 18 mg·L ). The half maximal effective concentration (EC ) found in L. minor was 11.19
50
-1
mg·L , while the no observed effect concentration (NOEC) and lowest observed effect concentration
-1 -1
(LOEC) was 6 mg·L and 18 mg·L , respectively. In the case of D. magna, the EC and mean lethal
50
-1 -1 -1
concentration (CL ) was 29.82 y 290.55 mg·L at 24h and 1.83 mg·L y 5.69 mg·L at 48h respectively.
50 -1 - 1
The NOEC at 24h and 48h was 2 mg·L , and the LOEC was 6 mg·L . L. minor and D. magna are
considered bioindicators due to their sensitivity to haloperidol, so their exposure to this drug could affect
and cause a risk to aquatic communities.
The Biologist (Lima)
ISSN Versión Impresa 1816-0719
ISSN Versión en linea 1994-9073 ISSN Versión CD ROM 1994-9081
75
1 Facultad de Ciencias Biológicas y Veterinarias, Universidad Científica del Sur, Lima, Perú.
2 Laboratorio de Ecología y Biodiversidad Animal. Facultad de Ciencias Naturales y Matemática. Universidad Nacional
Federico Villarreal. Lima, Perú.
3 Laboratorio de Parasitología. Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad Ricardo Palma. Lima, Perú.
*Corresponding author: joseiannaconeoliver@gmail.com.
Diego Ildefonso-Rivera: https://orcid.org/ 0000-0002-6650-4522
Angela Hernando-Blotte: https://orcid.org/0000-0003-4449-5183
José Iannacone: https://orcid.org/0000-0003-3699-4732
D
D
D
D
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
RESUMEN
Palabras clave: Haloperidol – Toxicidad – Lemna minor – Daphnia magna
Se determinó la toxicidad letal y subletal de antipsicótico haloperidol sobre Lemna minor y (Griff, 1851)
(Liliopsida, Lemnaceae) y Daphnia magna (Straus, 1820) (Cladocera, Daphniidae). Se utilizaron cinco
-1 -1 -1 -1 -1
dosis (0,22 mg·L , 0,67 mg·L , 2 mg·L , 6 mg·L y 18 mg·L ). La concentración efectiva media (CE ) en
50
-1
L. minor fue de 11,19 mg·L , mientras que la concentración a la cual no se observa efecto (NOEC) y
-1 -1
concentración más baja a la cual se observa efecto (LOEC) fue de 6 mg·L y 18 mg·L , respectivamente.
-1
En el caso de D. magna, la CE y concentración letal media (CL ) fue 29,82 y 290,55 mg·L a las 24 h y
50 50
-1 -1 -1
1,83 mg·L y 5,69 mg·L a las 48 h, respectivamente. El NOEC a las 24 h y 48 h fue de 2 mg·L , y el LOEC
-1
de 6 mg·L . L. minor y D. magna son consideradas bioindicadoras, por su sensibilidad al haloperidol, por
lo que su exposición a este fármaco podría afectar y ocasionar un riesgo a las comunidades acuáticas.
76
INTRODUCCIÓN
La creciente presencia de fármacos y sus derivados
en el ambiente, ha causado preocupación por su
gran potencial tóxico al causar efectos negativos en
la salud ambiental y pública (Aus der Beek et al.,
2015; Ellepola et al., 2019). A pesar de esto, hay
pocos estudios en ecotoxicología acuática con
fármacos psicotrópicos e incluso, en menor
cantidad se enfocan específicamente en la
determinación de la concentración efectiva media
(CE ) y la concentración letal media (CL ) (Sousa,
50 50
2016).
El haloperidol es un psicotrópico antipsicótico
utilizado en el tratamiento sintomático de los
desórdenes psicóticos, tics nerviosos y otras
alteraciones metales (IQB, 2010). Aunque estos
compuestos farmacéuticamente activos están
diseñados para ejercer un efecto sobre las personas,
mamíferos u otros vertebrados, afectan también a
los invertebrados, bacterias y plantas (Cleuvers,
2003, 2005). Las especies bioindicadoras, son de
suma importancia porque pueden utilizarse para
evaluar tanto la condición como los cambios de los
sistemas biológicos y su grado de impacto en
ecosistemas acuáticas (CFE, 1996; Vera et al.,
2009; Gonzalez et al., 2014).
Daphnia magna (Straus, 1820) “pulga de agua”,
por sus características como ser translúcido, de
fácil mantenimiento y sensible a su entorno, es
utilizado con frecuencia como organismo modelo
para realizar pruebas ecotoxicológicas (Campbell
et al., 2004; Agudelo et al., 2018). La
concentración-respuesta ante un estresante
químico de D. magna puede ayudar a predecir las
consecuencias a exposiciones en diferentes
concentraciones, estados de vida y en otras
especies del ecosistema dulceacuícola (Siciliano et
al., 2015). Similarmente, la macrófita Lemna
minor (Linnaeus, 1758) “lenteja de agua” es
utilizada en bioensayos ecotoxicológicos por su
alta sensibilidad y simplicidad de uso (Roldán,
1992; Imron et al., 2019; Radulović et al., 2020).
Además, es empleada para biorremediación de
compuestos tóxicos en el agua (Ansari et al., 2020;
Ali et al., 2020). Por ende, el objetivo de la presente
investigación fue determinar el efecto tóxico del
antipsicótico haloperidol sobre L. minor y D.
magna bajo condiciones de laboratorio.
Material biológico y aclimatación
La lenteja de agua (L. minor) fue recolectada en los
canales laterales del Refugio de Vida Silvestre
Humedal Pantanos de Villa, Lima, Perú
(12°13'09,10''S, 76°58'40,85''O), mientras que las
pulgas de agua (D. magna) fueron adquiridas de un
acuario de la ciudad de Lima, Perú (12°05'08,79''S,
76°59'21,23''O). Las lentejas de agua fueron
lavadas, limpiadas con agua filtrada (250µm)
proveniente de su ambiente natural, y trasladadas a
un balde (20L) en donde permanecieron con agua
filtrada (18±1°C), aireación constante y un
-1
fotoperiodo de 10 h·día por cuatro días. En el caso
de las pulgas de agua estas fueron colocadas en
MATERIALES Y METODOS
Ildefonso-Rivera et al
botellas de 1L con agua declorinada, aireación
constante (20°C±2) y con alimento diario a base de
Chlorella vulgaris Beyerinck durante siete días.
Las pulgas de agua de grávidas, sin presencia de
efipios, fueron seleccionadas y mantenidas en
inanición por 24 h para obtener neonatos (<24h de
nacidos) y con estos realizar el bioensayo
(Dellafredad & Iannacone, 2021; Caja-Molina &
Iannacone, 2021).
Diseño experimental y análisis de datos
Lemna minor: Se utilizaron 24 envases de plástico
de 120 mL (cinco concentraciones y un control con
cuatro réplicas), en los que se colocaron 10
colonias (dos frondas unidas) con 100 mL de agua
declorada, utilizando un total de 240 colonias. Las
frondas seleccionadas fueron de similar tamaño y
visiblemente en buen estado. El bioensayo de 168 h
se realizó bajo condiciones controladas con
temperatura constante de 18±1°C y pH 7,5±0,5.
Las lecturas finales de los efectos subletales se
dieron al final del ensayo y fueron: ruptura de
colonias, clorosis y necrosis las cuales se
determinaron mediante el uso de un microscopio
estereoscopio. Además, se registró la formación de
nuevas frondas y el peso húmedo con una balanza
analítica (Caja-Molina & Iannacone, 2021).
Daphnia magna: Se utilizaron bajo las mismas
condiciones que en L. minor, pero en este caso cada
envase contuvo 10 neonatos, requiriendo un total
de 240 individuos. El bioensayo de 48h se realizó
bajo las mismas condiciones controladas del
ensayo con L. minor. La lectura de los tratamientos
se realizó en base a la presencia de inmovilidad y
mortalidad (24 h y 48 h de exposición) en cada
concentración. La inmovilidad se consideró como
la falta de movimiento alguno a excepción de los
latidos cardiacos. Estos latidos fueron grabados a
las 48h de exposición por 30 s y duplicados con el
fin de obtener la frecuencia cardiaca (ppm,
palpitaciones por min).
La evaluación de la toxicidad se realizó utilizando
un bioensayo estático con diseño de bloques
completamente aleatorizado (DBCR: 6x4). Las
cinco concentraciones de haloperidol evaluadas en
-1
ambas especies fueron: 0.22, 0.67, 2, 6 y 18 mg·L .
La frecuencia cardiaca (ppm, palpitaciones por
min), número de frondas y peso húmedo, fueron
transformados con log y la mortalidad,
10,
inmovilidad, clorosis, necrosis y ruptura de
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
77
colonias fueron ajustadas a (2/π)*[arcsin(√x)]. Los
datos transformados se analizaron con el programa
estadístico R (versión 0.99.902), a través de un
studio
análisis de varianza de una vía (ANOVA) y luego,
en el caso de encontrar diferencia significativa
(p<0,05), con un análisis post-hoc de Tukey HSD
para determinar esta diferencia entre el control y las
concentraciones. Este programa también se utilizó
para calcular los estadísticos descriptivos de los
parámetros medidos. Además, se utilizó el
2
coeficiente de determinación (R ) para calcular la
asociación lineal entre la respuesta-concentración.
Se calculó la CL y la CE para la inmovilidad a 24
50 50
h y 48h de exposición, y la CE de la ruptura de
50
colonias, necrosis y clorosis, para D. magna y L.
minor, respectivamente, utilizando el programa
TRAP Versión 1.30a (2015) de la EPA
(Environmental Protection Agency). Las
correcciones de los porcentajes de las respuestas
biológicas se realizaron a través de la fórmula de
Schneider-Orelli (1947). La concentración para la
que no se observa efecto (NOEC) y la mínima
concentración de observación de efecto (LOEC)
fueron hallados a través del análisis de Tukey,
previo análisis de varianza (ANOVA).
Aspectos éticos: Los autores señalan que se
cumplieron todos los rubros éticos Nacionales e
Internacionales.
Lemna minor
La ruptura de colonias tiende a aumentar a medida
que se incrementa las concentraciones (Fig. 1A),
existiendo una relación lineal entre la ruptura de
2
colonias y las concentraciones (R = 0,84). El 93%
-1
de colonias presentaron ruptura a 18 mg·L y 45%
-1
a 6 mg·L . Hay diferencia significativa entre esta
primera concentración y el control. Las demás
concentraciones presentaron valores más bajos que
el control.
El número de frondas nuevas promedio fue mayor
en el control, seguido de las concentraciones más
-1 -1
altas: 6 mg·L y 18 mg·L . El menor número de
frondas nuevas promedio se dio en la
-1
concentración de 0,22 mg·L (Fig. 1B). Sin
embargo, no hubo diferencias significativas entre
las concentraciones y el control. Se encontró una
Toxic effect of haloperidol on Lemna and Daphnia
RESULTADOS
buena asociación lineal entre la ruptura de colonias
y número de frondas nuevas (R² = 0,77).
Se encontraron diferencias significativas entre el
peso húmedo del control y las concentraciones de
0,67 mg. Se observó una tendencia a ser mayor en
2
concentraciones menores (R = 0,57) (Fig. 1C). No
hubo diferencia significativa entre la
concentración-necrosis y concentración-clorosis.
Respecto a la ruptura de colonias, la CE , NOEC y
50
-1
LOEC es 11,19, 6 y 18 mg L , respectivamente. No ·
se halló la CE de clorosis y necrosis de frondas
50
debido a que en ninguno de los tratamientos se
alcanzó una respuesta mayor al 50%.
Daphnia magna
La frecuencia cardiaca de D. magna disminuye a
medida que se incrementa las concentraciones
(Fig. 1D). En las concentraciones de 0,22, a 18
-1
mg·L se obtuvo una frecuencia cardiaca de
194,875, a 124 ppm, respectivamente. Existe una
fuerte relación en base al coeficiente de
determinación entre la frecuencia cardiaca-
2
concentración (R = 0,83). Hay diferencia
significativa entre el control y las concentraciones
-1
de 0,67, 6 y 18 mg·L .
Se encontró presencia de inmovilidad en D. magna
desde las 24 h en todas las concentraciones
evaluadas a excepción del control. La inmovilidad
a 24 h de exposición tiende a presentarse en mayor
cantidad al aumentar las concentraciones de
2
haloperidol (R = 0,75) (Fig. 1E), sin embargo, esto
2
no pasa a las 48 h (R = 0,45) (Fig. 1F). Hubo
diferencia significativa en inmovilidad (24 h y 48
h) entre el control y las concentraciones de 6 y 18
-1
mg·L . A medida que la dosis incrementa también
lo hace la mortalidad (Fig. 1G y 1H). Esta relación
2
tuvo un coeficiente de determinación de R = 0,63 a
2
las 24 h y de R = 0,66 a las 48h. La CE y CL a las
50 50
-1
24 h (29,82 y 290.55 mg·L ) fue mayor que a las 48
-1
h (1,83 y 5,69 mg·L ). El NOEC a las 24 h y 48 h
-1 -1
fue de 2 mg·L y el LOEC de 6 mg·L .
El peso húmedo de L. minor fue uno de los
parámetros más sensibles al haloperidol, lo que
coincide con el trabajo realizado por Brain et al.
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
78
(2003) con Lemna gibba L. utilizando los fármacos
sulfametoxazol, lomefloxacina y clortetraciclina,
en donde a medida que se incrementaba la
concentración de estas tres sustancias disminuía el
peso húmedo. De forma inversa, cuando se utilizó
tilosina y lincomicina el peso húmedo incrementó
al aumentar la concentración. Sin embargo, en
cuanto a la relación entre el número de frondas
nuevas - concentración, Brain et al. (2003)
observaron un incrementó de frondas nuevas al
aumentar la dosis de tilosina y lincomicina y lo
contrario con sulfametoxazol, lomefloxacina y
clortetraciclina. Aunque tilosina y lincomina
generó un incremento de frondas nuevas en L.
gibba a medida que se incrementaba la
concentración, en nuestro ensayo con haloperidol,
promovió la formación de frondas nuevas y causó
un incremento de su separación. El incremento de
frondas nuevas con haloperidol en L. minor podría
deberse al principio hormesis (Brain et al., 2003).
La clorosis en macrófitas es causada por un
insuficiente drenaje, daño a las raíces, incremento
del pH en su medio acuoso o por deficiencias
nutricionales de la planta, lo cual no le permite
producir clorofila (Lucena, 2009; Martínez et al.,
2009). En este bioensayo, la presencia casi
inexistente de clorosis en L. minor indica que no
hay un daño medible ocasionado por haloperidol
en el aparato fotosintético (Valenzuela, 2013).
Aunque estadísticamente no hay un sustento que
indique que el haloperidol causa necrosis en L.
minor por presentarse solo en escasas hojas, su
presencia únicamente en las concentraciones más
altas y la disminución del peso húmedo, puede ser
un indicador prematuro de un efecto fitotóxico en
esta planta acuática (Lewis, 1995).
Saouter et al. (2019) clasifican las sustancias de
acuerdo al valor de su CE Según esto, el
50.
haloperidol sería clasificado como tóxico y dañino
para organismos acuáticos si se toma en
-1
consideración la CE de D. magna (1,83 mg·L ) y
50 -1
L. minor (11,19 mg·L ), respectivamente. Si bien
ambas especies acuáticas son sensibles al
haloperidol, la alta mortalidad de D. magna indica
que este microcrustáceo es más sensible a este
fármaco.
Actualmente, los fármacos se utilizan con una
infinidad de objetivos, por lo tanto, su naturaleza y
mecanismo de acción es diverso, clasificándose
DISCUSIÓN
Ildefonso-Rivera et al
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
79
Figura 1. Diagrama de caja para la relación entre con las cinco concentraciones de haloperidol con: A. peso húmedo de Lemna
minor. B. ruptura de colonias de L. minor. C. número de frondas nuevas totales promedio de L. minor. D. frecuencia cardiaca
(pulsaciones por minuto, ppm) de Daphnia magna. E. inmovilidad de D. magna a 24 h de exposición. F. inmovilidad de D. magna
a 48 h de exposición. G. mortalidad de D. magna a 24 h de exposición. H. mortalidad de D. magna a 48 h de exposición.
Toxic effect of haloperidol on Lemna and Daphnia
como antibióticos, AINES/analgésicos, fármacos
cardio-vasculares, fármacos del sistema nervioso
central (anestésicos, antiepilépticos, antipsicóticos
y antidepresivos), entre otros (WHO, 2019). Los
resultados obtenidos en distintos estudios
demuestran que diversos productos farmacéuticos
pueden ocasionar efectos en L. minor y D. magna y,
que los menores valores de CE tienden a
50
encontrarse en aquellos fármacos que afectan al
sistema nervioso, como Haloperidol. Por ejemplo,
Kaza et al. (2007), Lilius et al. (1994), Damasceno
(2014) y Calleja et al. (1994), utilizaron los
fármacos del sistema nervioso, orfenadrina,
a m i t r i p t i l i n a , c l o r p r o m a z i n a y
tioridazina,obteniendo como resultado en L. minor
-1
una CE de 12, 1,69, 0,92 y 0,64 mg·L , y en D.
50 -1
magna 8,9, 1,2, 1,8 y 4,56 mg·L , respectivamente.
Si se comparan los valores de dichos estudios con
los obtenidos en este trabajo con Haloperidol
-1
(11,19 y 1,83 mg·L ), fármaco que también actúa
en el sistema nervioso central, este último resulta
ser uno de los menos tóxicos para dichas especies.
Mientras que, Lilius et al. (1994), Kim et al. (2012)
y FDA-CDER (1996), utilizaron los antibióticos
cloranfenicol, lincomicina, isoniazida y
dirithromicina y obtuvieron una CE de 543
50
-1
>382,5, 85 y >48 mg·L respectivamente; Así
mismo, Pro et al. (2003) también utilizaron
antibióticos, oxitetraciclina y sulfacloropiridazina,
obteniendo en L. minor una CE de 4,92 y 2,33
50
-1
mg·L . En ambos estudios los valores resultan ser
menores que con D. magna, debido a que las
bacterias juegan un rol simbiótico muy importante
con las plantas (Iguchi et al., 2015).
Por otro lado, Cleuvers (2003) y Kaza et al. (2007),
en sus ensayos con los fármacos cardiovasculares
captopril, propanolol y metaprolol obtuvieron en
-1
D. magna una CE de >100, 7,5 y >100 mg·L ,
50
respectivamente; mientras que, en L. minor una
-1
CE de 25, 21.2 y >200 mg·L . Además, utilizaron
50
los fármacos enalapril y verapamilo, para los
-1
cuales hallaron una CE de >201 y 24,3 mg·L ,
50
respectivamente. Otros autores como, Lilius et al.
(1994) utilizaron atropina sulfato, sulfato de
quinidina y digoxina en D. magna, obteniendo una
-1
CE de 258, 60 y 24 mg·L , respectivamente.
50
Respecto a los AINES/analgésicos, Cleuvers
(2003), Haap et al. (2008), Kim et al. (2012) y Kaza
et al. (2007) utilizaron los fármacos naproxeno,
Ibuprofeno, carbamazepina, diclofenaco, y
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
80
paracetamol en D. magna, obteniendo una CE de
50
-1
174, 108, >100, 39,9, 11,85 mg·L y en L. minor de
-1
24,2, 22, 25,5, 7,5 y >200 mg·L , respectivamente.
Al comparar las CE obtenidas en dichos estudios
50
y en el presente trabajo, se determina que ambas
especies son más sensibles y afectadas por el
haloperidol que por la gran mayoría de
antibióticos, AINES/analgésicos y fármacos
cardio-vasculares.
El haloperidol es un antagonista del receptor de la
dopamina (Hays & Rubin, 1981) que causa
inhibición de la alimentación en ratas mediante el
bloqueo de la percepción de hambre, así como
también inhibe la alimentación de D. magna
(Furuhagen et al., 2014). Sin embargo, no hay
mucha literatura disponible respecto a cómo el
haloperidol afecta a L. minor u otras plantas
acuáticas.
En un registro realizado por CPHU (2013), se
-1
obtuvo un NOEC de 0,00261 mg·L en Daphnia
sp. utilizando aripiprazole, antipsicótico de la
misma familia que haloperidol. Sin embargo, en el
presente bioensayo con haloperidol obtuvimos
-1
valores menos sensibles, una NOEC de 6 mg·L en
-1
L. minor y de 1,83 mg·L en D. magna.
El fármaco betabloqueante propanolol, el cual es
similar al haloperidol, ha demostrado reducir el
ritmo cardíaco de Daphnia. No obstante, cuando se
suspende su exposición y se retorna al agua su
frecuencia cardiaca se normaliza con el paso del
tiempo (Jeong et al., 2015). Sin embargo, se
desconoce si sucede lo mismo con haloperidol. La
disminución del ritmo cardiaco puede deberse a
que el haloperidol bloquea el receptor dopaminico
D2, el cual se encarga de activar los canales de
potasio, acelerando el ritmo cardiaco (Levy, 1927).
El ritmo cardíaco es un parámetro representativo de
las acciones del sistema nervioso (Guyenet, 1990),
por lo que cualquier variación de este en el presente
bioensayo evidencia cambios en la actividad del
sistema nervioso.
El antipsicótico haloperidol no solo tiene efectos
en humanos (Yangua, 2018), sino también en D.
magna y L. minor como se demostró en este
trabajo. Ambas especies son consideradas
bioindicadoras, por su sensibilidad al haloperidol,
por lo que su exposición a este fármaco podría
Ildefonso-Rivera et al
afectar y ocasionar un riesgo a las comunidades
acuáticas.
A Mercedes Herrera Quispe y Erick Martinetti
Rocca, por su apoyo en la etapa inicial de este
trabajo.
The Biologist (Lima). Vol. 20, Nº1, ene - jun 2022
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